Équipe 1 – Thèmes de recherche

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hippocampe Alzheimer dégénérescences neurofibrillaires

Marquage anti-pTau de la dégénérescence neurofibrillaire dans l’hippocampe chez un patient présentant une maladie d’Alzheimer.

Équipe Alzheimer et Tauopathies
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ÉQUIPE ALZHEIMER & TAUOPATHIES

Thèmes de recherche

Notre projet est le suivant :

A. Régulation MAPT : épigénomique, transcriptionnelle et post-transcriptionnelle

B. Nouvelles perspectives sur les fonctions Tau

C. Modulation de la pathologie Tau

D. Recherche translationnelle : applications diagnostiques et thérapeutiques

A. Régulation MAPT : épigénomique, transcriptionnelle et post-transcriptionnelle

Le gène humain Tau / MAPT est unique et contient 16 exons situés sur plus de 150 kb sur le bras long du chromosome 17 (17q21). Le transcrit primaire Tau contient 16 exons. Dans le cerveau humain, l’exon -1 est transcrit mais non traduit. Les exons 1, 4, 5, 7, 9, 11, 12, 13 et 14 sont des exons constitutifs. Les exons 2, 3 et 10 sont épissés alternativement et sont spécifiques du cerveau adulte. Ainsi, dans le cerveau humain, l’épissage alternatif de ces trois exons permet d’obtenir six ARNm (2-3-10-; 2 + 3-10-; 2 + 3 + 10-; 2-3-10 +; 2 + 3- 10+, 2 + 3 + 10 +) conduisant à l’expression de 6 isoformes protéiques (3R(10-) and 4R(10+)). Un nombre croissant de travaux suggère que le changement dans l’expression ou l’épissage alternatif peut contribuer à la neurodégénérescence en lien avec Tau. Ainsi, la modification de l’expression et/ou de l’épissage de MAPT conduit à la démence fronto-temporale mais peut également être observée dans d’autres Tauopathies comprenant la maladie d’Alzheimer et la dystrophie myotonique, maladie à expansion de triplet CUG. Il est donc indispensable de comprendre l’épigénomique, la régulation transcriptionnelle et post-transcriptionnelle du gène MAPT.

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B. Nouvelles perspectives sur les fonctions Tau

La protéine Tau est définie à l’origine comme une protéine associée aux microtubules. Tau est également une protéine de signalisation qui  a manifestement d’autres fonctions dans le neurone et dans les réseaux neuronaux via des processus membranaire, nucléaires et extracellulaires. Ces nouvelles fonctions peuvent être portées par des domaines protéiques spécifiques et/ou des modifications post-traductionnelles (phosphorylation, acétylation, protéolyse…).

Dans ce contexte, le laboratoire s’intéresse (1) au rôle de Tau dans le noyau notamment dans le protection de l’ADN, la structure de la chromatine et la transcription ; (2) au rôle de nouvelles formes amino-tronquées de Tau dans la signalisation neuronale et le développement physiopathologique, notamment chez le patient ; (3) au rôle de Tau en tant que facteur de signalisation extracellulaire avec le but de comprendre les mécanismes conduisant à sa sécrétion dans les conditions physiologiques et pathologiques ; (4) au rôle de Tau en tant que régulateur de la signalisation neuronale.

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C. Modulation de la pathologie Tau

Le laboratoire s’intéresse au rôle pathogénique des différentes espèces moléculaires de Tau notamment dans les phénomènes de propagation. Nous nous intéressons également au rôle de facteurs extrinsèques dans la toxicité de ces espèces avec un intérêt pour l’APP et l’interface Tau-Aß, le rôle des modulateurs pathologiques potentiels issus des analyses protéomiques/transcriptomiques/génomiques (GWAS avec le LabEx DISTALZ), les facteurs environnementaux (notamment la caféine et ses cibles, les récepteurs adénosinergiques A2A) et cellulaires (neurones vs. Cellules gliales).

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D. Recherche translationnelle : applications diagnostiques et thérapeutiques

Notre laboratoire s’attache à développer une recherche translationnelle en interface avec les biologistes et cliniciens. D’une part, nous nous intéressons à l’identification de marqueurs permettant le diagnostic différentiel des démences tant au niveau autopsique qu’au niveau des fluides (liquide céphalo-rachidien, sang…). Nous développons ainsi une petite cohorte ECTAUSOME pour une preuve de concept. L’émergence de nouveaux biomarqueurs prédictifs est essentielle à l’implémentation thérapeutique. D’autre part, nous développons une recherche préclinique visant à définir de nouvelles voies thérapeutiques. À ce titre, nous explorons de nouveaux composés anti-Tau soit par des approches petites molécules (anti-agrégantes, ciblant VCP…) en collaboration avec l’équipe de Patricia Melnyk – soit des approches immunothérapeutiques. La voie des récepteurs adénosinergiques est également explorée. Ces approches sont menées en partenariat avec l’industrie. Il est notable qu’une de nos molécules (MSBD) a conduit au développement d’une société (AlzProtect) et d’un essai clinique. Cette molécule devrait passer en phase 2 prochainement.

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En conclusion, la force de notre laboratoire intégrant chercheurs (biochimistes, biologistes cellulaires et moléculaires, neurobiologistes) et cliniciens est d’intégrer des approches fondamentales, pré-clinique et cliniques afin de mieux comprendre la biologie de Tau, son rôle physiopathologique et l’impact en terme diagnostic et thérapie.