Équipe 5 – Thèmes de recherche

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JPArc Séminaire 22 mars 2018
Equipe Mucines, différenciation et cancérogénèse épithéliales
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ÉQUIPE MUCINES, DIFFÉRENCIATION & CANCÉROGENÈSE ÉPITHÉLIALES

THÈMES DE RECHERCHE

A- Rôle des mucines MUC1 et MUC4 dans la cancérogenèse épithéliale

A.1- Rôle des mucines MUC1 et MUC4 dans les cancérogenèses pancréatique, oesophagienne, gastrique, colique et rénale. Modèles in vitro (modèles cellulaires 2D, 3D, organoïdes), in vivo (modèles murins transgéniques, xénogreffes de cellules et PDX) et ex vivo (échantillons de patients).

A.2- Étude de la relation structure-fonction du complexe MUC4-ErbB2 (ciblage des domaines EGF de MUC4) et du site de clivage de la queue cytoplasmique de MUC1 (MUC1-CT). Ciblage thérapeutique et découverte de nouveaux candidats-médicaments.

B- Étude des mécanismes moléculaires responsable de la résistance/récidive des tumeurs

B.1- Compréhension des mécanismes de résistance aux chimiothérapies et d’échappement aux drogues (dormance tumorale, reprogrammation cellulaire). Rôle et plasticité des cellules cancéreuses (mécanismes épigénétiques : méthylation ADN, code histones, ARN non codants, métabolisme, état souche).

B.2- Recherche transversale/translationnelle avec l’hôpital : Recherche de facteurs pronostiques (identification et classification des tumeurs) et prédictifs (orientation thérapeutique et prise en charge des patients). Comparaison tumeur primaire/récidive/métastase. Cartographie moléculaire de la tumeur.

Rôle de MUC4 dans la cancérogenèse pancréatique et la résistance tumorale (responsable : Dr Nicolas Jonckheere)

Le cancer pancréatique est la 4ème cause de mortalité par cancer dans le monde avec un faire taux de survie à 5 ans (3%) et une courte médiane de survie (6 mois). Notre projet a pour objectif de comprendre les rôles de la mucine transmembranaire MUC4, de son partenaire, le récepteur oncogénique ErbB2 et les mécanismes cellulaires associés (voies de signalisation, miARN) dans la cancérogenèse pancréatique (Dr Jonckheere). Nous utilisons différentes approches (in vitro, in vivo et ex vivo) pour élucider leurs rôles dans l’initiation de la cancérogenèse pancréatique et dans la résistance aux chimiothérapies. Nous développons aussi un projet structure-fonction visant à cibler le complexe oncogénique MUC4-ErbB2 via les domaines EGF de MUC4 et développer à long terme des petites molécules inhibitrices à visée thérapeutique en collaboration avec les chimistes (Dr Lebègue, équipe ONC/JPARC et faculté de pharmarcie). Nous développons aussi (Dr Van Seuningen) des dispositifs microfluidiques 4D à l’interface des modèles de culture in vitro et des modèles murins in vivo en collaboration avec le Dr Senez (IEMN, Villeneuve d’Ascq).

Membres du groupe :

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Collaborations :

Locales :

  • Pr Isabelle Fournier, Dr Maxence Wisztorski. Inserm U1192/PRISM, Villeneuve d’Ascq. Cartographie par imagerie en spectrométrie de masse (MALDI-MSI) combinée à de la microprotéomique des souris triple trangéniques KC Muc4KO.
  • Dr Vincent Senez, UMRCNRS/IEMN, Villeneuve d’Ascq. Mise en place de dispositifs microfluidiques 4D « tumeur sur puce » pour étudier la résistance aux drogues et les interactions tumeur-stroma dans l’adénocarcinome pancréatique.
  • Pr Nadira Delhem, Dr Olivier Morales, UMRCNRS 8161/Institut de Biologie de Lille. Galectine-9, exosomes et cancer pancréatique.
  • Dr Nicolas Lebègue, Inserm UMR-S 1172, JPARC équipe « Onco et Neuro-chimie », Lille. Développement de petites molécules inhibitrices du complexe MUC4-EebB2.

Nationales :

  • Pr Halima Ahidouch Ouadid, Dr Mathieu Gautier. Laboratoire de Physiologie Cellulaire et Moléculaire – EA4667, Amiens. Interaction MUC4-Canaux ioniques TRPM7/KCNN4.
  • Dr Jérôme Torrisani, Inserm U1037/CRCT, Toulouse. MUC4-miARN et cancer pancréatique.

Internationales :

  • Pr Patrick Jacquemin, Université Catholique de Louvain, De Duve Institute, Bruxelles, Belgique. Mucines et cancer du pancréas.

Financements :

  • 2017 Ligue contre le Cancer Comité 60 (NJ) : Caractérisation des interactions MUC4-canaux ioniques TRPM7 et KCa3.1 dans l’adénocarcinome pancréatique, co-investigateur.
  • 2016-17 Ligue contre le Cancer Comité 62 (NJ) : « Diminuer la résistance aux traitements de l’adénocarcinome pancréatique : Ciblage de la mucine oncogénique MUC4 et des mécanismes associés ».
  • 2015-17 SIRIC ONCOLille (NJ) : MUC4 et chimiorésistance de l’adénocarcinome pancréatique.
  • 2016-2018 ANR DRUG_MUC4 (IVS) : Ciblage thérapeutique MUC4-ErbB2.
  • 2017-2019 LNCC CD62 (IVS) : Ciblage thérapeutique MUC4-ErbB2.
  • 2013-2017 SIRIC ONCOLille (IVS) : Ciblage thérapeutique MUC4-ErbB2.

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MUC1, cancer du rein et fibrose rénale (Responsable : Dr Michaël Perrais)

La mucine MUC1 est une grande glycoprotéine transmembranaire qui est exprimée à la surface des epithelia sains mais aussi au niveau des cellules hématopoïétiques et les cellules embryonnaires. Notre groupe s’intéresse aux rôles de MUC1 dans le rein où elle s’exprime au niveau des tubes contournés distaux et collecteurs. Notre recherche s’articule autour de 2 axes :

  • Dans le cancer du rein, MUC1 est surexprimée et augmentent les propriétés de migration, de prolifération et d’invasion des cellules cancéreuses rénales. Actuellement, nous étudions les rôles de MUC1 dans les phénomènes de chimiorésistance.
  • Dans les pathologies rénales non tumorales, nous avons montré qu’un double rôle de MUC1 en cas d’ischémie-reperfusion : un rôle néphroprotecteur dans les phases précoces et un rôle délétère pro-fibrosant dans les phases tardives. Nous étudions le rôle de MUC1 dans d’autres pathologies rénales.

Membres du groupe :

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Collaborations :

  • Dr C. Cauffiez et Dr N. Pottier (EA4483, Université de Lille), Pr F. Glowacki (Service de Néphrologie, CHRU de Lille) : MUC1 et pathologies rénales non cancéreuses.
  • Dr S. Lancel (UMR 1011, Lille) : étude de MUC1 et métabolisme mitochondrial.
  • Dr D. Blum (UMRS 1172/JPARC, Équipe « Tauopathie », Lille), Dr C. Cauffiez (EA4483, Lille) : cancer du poumon et A2AR.

Financements :

2018 : Cancéropôle Nord-Ouest : Ciblage thérapeutique de MUC1-CT.
2016-2017 : Ligue Nationale contre le Cancer Comité du Nord : Ciblage MUC1-CT.

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Résistance tumorale et cancers œsogastriques (Responsable : Dr Florence Renaud)

Les cancers de l’estomac et de l’œsophage sont caractérisés par un pronostic péjoratif en lien avec une forte résistance aux traitements loco-régionaux.

Lille est un centre de référence en France pour le soin et la recherche sur ces cancers, notamment grâce au soutien du site de recherche intégrée sur le cancer (SIRIC ONCOLille, www.oncolille.fr) et du réseau et de la base de données clinico-biologique nationale (FREGAT (French Research in Esophageal and Gastric Tumours) working group, www.fregat-database.org), avec de nombreuses collaborations nationales et internationales.

Les objectifs de ce programme centré sur le patient sont (I) standardiser les pratiques avec des soins de haut niveau, (II) optimiser les stratégies thérapeutiques grâce à une médecine de précision, (III) réduire les effets secondaires des traitements, (IV) développer des thérapies et de stratégies thérapeutiques innovantes.

Nos travaux de recherche cliniques, translationnels et fondamentaux sont plus particulièrement orientés sur la résistance tumorale, et sur le carcinome à cellules peu cohésives.

Membres du groupe :

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Financements :

2017

  • Bonus H (CHRU Lille) : Étude translationnelle de la comparaison de la tumeur primaire/récidive dans les cancers oeso-gastriques.
  • SIRIC ONCOLille : Étude translationnelle de la comparaison de la tumeur primaire/récidive dans les cancers oeso-gastriques.

2016

  • Fonds Hospitaliers CHRU Lille : projet REComics.
  • GIRCI Jeune Chercheur : projet REComics.
  • SIRIC ONCOLille : projet RECIMET.
  • SIRIC ONCOLille : projet PROMOREC.
  • PHRC (INCa) : participation française à une étude internationale de phase III.

2015

  • Ligue Nationale Contre le Cancer (comité du Nord) : Caractérisation des cancers gastriques à cellules indépendantes.
  • FREGAT SIRIC ONCOLille.
  • PHRC (INCa) : Étude nationale clinique de phase III.

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Cellules cancéreuses coliques et rechute métastatique (Responsable : Dr Guillemette Huet)

Notre groupe étudie les propriétés phénotypiques et fonctionnelles des cellules souches du cancer du côlon résistantes aux chimiothérapies et responsables de la rechute tumorale métastatique. Nos travaux visent à identifier les signaux métaboliques impliqués dans la reprogrammation cellulaire des cellules tumorales en cellules souche tumorales douées de capacités de chimiorésistance et de dissémination métastatique. Les travaux combinent des approches métabolomiques et cellulaires, notamment les techniques de spectrométrie de masse, de cytométrie en flux et d’imagerie cellulaire, appliquées sur cellules isolées et prélèvements humains de métastases hépatiques.

Membres du groupe :

Publications :  voir liste de publications

Financements :

2018-2020 : Ligue Nationale contre le Cancer (Comité du Nord) : cellules cancéreuses coliques et rechute métastatique.

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Galectine-3, cancer et cycle de vie des ARNm (Responsable : Pr Pascal Pigny)

Découverte d’une nouvelle fonction de la galectine-3 consistant au contrôle de la ½ vie de l’ARNm de la mucine humaine MUC4 en situation tumorale. Celle-ci repose sur un effet synergique avec hnRNP-L une ARN binding protéine qui interagit avec la région 3’UTR de MUC4. Nos données suggèrent que la Galectine-3 est co-localisée avec hnRNP-L et l’ARNm de MUC4 dans le cytoplasme, et de manière plus précise, dans des granules à ARN où ceux-ci sont maintenus non à l’état non traduit. Nous sommes en train de rechercher un effet plus global de la Galectine-3 en déterminant l’ensemble des ARNm dont la ½ vie est impactée par cette lectine endogène.

Membres du groupe :

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Financements :

2018-2020 : Ligue Nationale Contre le Cancer (comité de la Somme) : Rôle de la galectine-3 dans le cancer.

Collaborations :

Nationales :

  • Dr Delphine Delacour, Équipe Adhésion cellulaire et mécanique, UMR CNRS 7592, Institut Jacques Monod, Paris.
  • Dr Sébastien Léon, Équipe Trafic membranaire, ubiquitine et signalisation, UMR CNRS 7592, Institut Jacques Monod Paris.
  • Dr Cyrille Grandjean, Équipe Ingénierie moléculaire et glycobiologie, UMR CNRS 6286, Université de Nantes.

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Épigénétique et plasticité des cellules souches cancéreuses (Responsable : Dr Audrey Vincent)

Nous étudions les mécanismes épigénétiques (méthylation de l’ADN, modifications post-traductionnelles d’histones) qui régulent et accompagnent la plasticité des cellules cancéreuses, c’est-à-dire la capacité innée ou acquise de ces cellules à adopter des propriétés souches (auto-renouvellement, division asymétrique, pluripotence). Pour cela, nous travaillons sur deux modèles que sont les cancers coliques et pancréatiques. Nous développons des outils in vitro plus proches de la réalité clinique que sont les modèles de culture primaire 3D. En collaboration avec les cliniciens, les chimistes et les physiciens nous travaillons à une approche pluridisciplinaire de la biologie de la cellule souche cancéreuse.

Nos objectifs sont :

(1) déterminer les combinaisons d’épienzymes impliquées dans l' »état souche » des cellules cancéreuses coliques afin de développer de nouveaux inhibiteurs,
(2) d’identifier des cibles épigénétiques potentielles, favorables à la programmation de la différenciation au sein des CSC par édition de l’épigénome,
(3) d’identifier les caractéristiques mutationnelles, épigénétiques ou phénotypiques des cellules cancéreuses coliques permettant de prédire la réponse aux différentes familles d’épidrogues, et
(4) d’identifier les épienzymes dont l’expression est modifiée sous pression de chimiothérapie afin de restaurer la chimiosensibilité à l’aide d’épidrogues.

Membres du groupe :

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Financements :

  • 2017 : Cancéropôle Nord Ouest « Projet émergent ». Épigénétique et plasticité cellule souche cancéreuse.
  • 2014, 2016 : Comité du Nord et comité de l’Oise de la Ligue contre le Cancer. Epigénétique et plasticité cellule souche cancéreuse.

Collaborations :

Collaborations scientifiques nationales et internationales en lien direct avec le projet :

  • IEMN, Groupe BioMEMS, Lille, France. Dr Vincent Senez.
    Mise en place d’un dispositif 3D de culture en monocouche pour l’étude des mécanismes de (re)programmation épigénétique impliqués dans la plasticité des cellules souches coliques.
  • Inria, MODAL, Lille, France. Dr Guillemette Marot.
    Analyse bioinformatique et biostatistique intégrée des données de transcriptomique et d’épigénomique.
  • JPArc, Équipe « Neuro-Oncochimie » du Pr Patricia Melnyk, Lille, France. Pr Philippe Cotelle.
    Conception de nouveaux inhibiteurs chimiques spécifiques des épienzymes.

Autres collaborations locales, nationales et internationales :

  • INSERM U1019-CIIL, Lille, France. Dr Mathias Chamaillard.
    Étude de l’influence du microbiote sur les mécanismes épigénétiques de différenciation épithéliale intestinale et colique.
  • UMR CNRS 8576, Villeneuve d’Ascq, France. Dr Anne Harduin-Lepers.
    Étude de la régulation des glycosyltransférases le long de l’axe crypto-villositaire intestinale.
  • Toxalim UMR INRA 1331, Toulouse, France. Dr Muriel Mercier-Bonin.
    Étude de l’effet de toxines alimentaires sur la barrière intestinale.

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Analyse des longs ARNs non codants dans les propriétés des cellules cancéreuses (Responsable : Dr Bernadette Neve)

Les longs ARN non codants sont des transcrits de plus de 200 nucléotides, qui ne sont pas traduits en protéines. Des études récentes démontrent une dérégulation des lncARNs dans divers types de cellules cancéreuses, ainsi que leur implication dans l’initiation, la progression du cancer et leurs métastases (Yan et al. 2015; Li et al. 2016; Terracciano et al. 2017).

Nos objectifs sont :

1) d’identifier les lncARNs clés, impliqués dans la chimiorésistance et la survie cellulaire des cancers colorectaux. Les cancers colorectaux présentent encore un taux de mortalité élevé (17 000 décès par an). Selon le diagnostic à un stade précoce ou tardif avec métastases le taux de survie à 5 ans varie de 94 % à 5 %, respectivement. Ce mauvais chiffres montrent l’enjeu majeur de découvrir de nouveaux marqueurs pronostiques. Nous réalisons l’invalidation des lncARNs, basé sur la technologie CRISPR/Cas9 et étudions l’effet sur le comportement des cellules cancéreuses colorectales.

2) d’analyser le rôle des lncARNs dans les processus cancéreux. Les lncARNs peuvent avoir différents mécanismes d’action, dont le recrutement des régulateurs transcriptionnels vers leurs gènes cibles. Les lncARN peuvent aussi séquestrer des protéines ou des miARN (éponge de miARN) et influencer les processus post-transcriptionnels liés aux ARNm, comme la traduction, l’épissage et la dégradation de l’ARNm.

3) de valider la relevance clinique des lncARN dans les tumeurs. En utilisant les échantillons des tumeurs colorectales, disponibles grâce à une collaboration étroite avec le CHRU de Lille (département de chirurgie digestive ; Pr S. Truant, Pr F.R. Pruvot) nous analyserons l’expression des lncARNs (qPCR/ hybridation in situ) dans les échantillons de tumeurs primaires et dans les métastases hépatiques.

Membres du Groupe :

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Financements :

Ligue Nationale Contre le Cancer CD59 (2017-2018).

Collaborations :

  • Dr. Michel Wassef (Wassef et al. Methods 2017), Institut Curie/UMR3215/U934, Paris
    Génération des « knockouts » réversible (R-KO) par CRISPR/Cas9.
  • Pr Halima Ahidouch-Ouadid, Dr Mathieu Gautier, LPCM – EA4667, Amiens
    Génération constructions TRPM7 crispr-cas9.

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